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Premio Nobel de Quimica a tres científicos por diseño y predicción de la estructura de las proteínas para prevenir resistencia a los antibióticos

–La Real Academia Sueca de Ciencias ha decidido otorgar el Premio Nobel de Química 2024 con la mitad a David Baker “por el diseño computacional de proteínas” y la otra mitad conjuntamente a Demis Hassabis y John M. Jumper “por la predicción de la estructura de las proteínas”.

Explica la Academia que los químicos llevan mucho tiempo soñando con comprender y dominar por completo las herramientas químicas de la vida: las proteínas. Este sueño está ahora a nuestro alcance. Demis Hassabis y John M. Jumper han utilizado con éxito la inteligencia artificial para predecir la estructura de casi todas las proteínas conocidas. David Baker ha aprendido a dominar los componentes básicos de la vida y a crear proteínas completamente nuevas. El potencial de sus descubrimientos es enorme.

¿Cómo es posible la exuberante química de la vida? La respuesta a esta pregunta es la existencia de las proteínas, que pueden describirse como brillantes herramientas químicas. Por lo general, están formadas por 20 aminoácidos que pueden combinarse de infinitas maneras. Utilizando la información almacenada en el ADN como modelo, los aminoácidos se unen entre sí en nuestras células para formar largas cadenas.

Entonces se produce la magia de las proteínas: la cadena de aminoácidos se retuerce y se pliega formando una estructura tridimensional distintiva (a veces única) (Figura 1). Esta estructura es la que confiere a las proteínas su función. Algunas se convierten en bloques químicos que pueden crear músculos, cuernos o plumas, mientras que otras pueden convertirse en hormonas o anticuerpos. Muchas de ellas forman enzimas, que impulsan las reacciones químicas de la vida con una precisión asombrosa. Las proteínas que se encuentran en las superficies de las células también son importantes y funcionan como canales de comunicación entre la célula y su entorno.

Es difícil exagerar el potencial que encierran los componentes químicos de la vida, estos 20 aminoácidos. El Premio Nobel de Química 2024 tiene como objetivo comprenderlos y dominarlos a un nivel completamente nuevo. La mitad del premio corresponde a Demis Hassabis y John Jumper, quienes han utilizado inteligencia artificial para resolver con éxito un problema con el que los químicos lucharon durante más de 50 años: predecir la estructura tridimensional de una proteína a partir de una secuencia de aminoácidos. Esto les ha permitido predecir la estructura de casi todos los 200 millones de proteínas conocidas. La otra mitad del premio corresponde a David Baker, quien ha desarrollado métodos informáticos para lograr lo que muchas personas creían imposible: crear proteínas que antes no existían y que, en muchos casos, tienen funciones completamente nuevas.

El Premio Nobel de Química 2024 reconoce dos descubrimientos diferentes pero, como verá, están estrechamente relacionados. Para entender los desafíos que han superado los galardonados de este año, debemos remontarnos a los albores de la bioquímica moderna.

Las primeras imágenes granuladas de proteínas

Los químicos saben desde el siglo XIX que las proteínas son importantes para los procesos vitales, pero hubo que esperar hasta la década de 1950 para que las herramientas químicas fueran lo suficientemente precisas como para que los investigadores comenzaran a estudiar las proteínas con más detalle. Los investigadores de Cambridge John Kendrew y Max Perutz hicieron un descubrimiento revolucionario cuando, a finales de la década, utilizaron con éxito un método llamado cristalografía de rayos X para presentar los primeros modelos tridimensionales de proteínas. En reconocimiento a este descubrimiento, recibieron el Premio Nobel de Química en 1962.

Un acertijo: ¿cómo encuentra una proteína su estructura única?
Otro de los primeros descubrimientos fue el realizado por Christian Anfinsen , un científico estadounidense. Mediante diversos trucos químicos, consiguió que una proteína existente se desdoblara y luego se volviera a doblar. La observación más interesante fue que la proteína adoptaba exactamente la misma forma cada vez. En 1961, concluyó que la estructura tridimensional de una proteína está totalmente determinada por la secuencia de aminoácidos de la proteína. Esto le valió el Premio Nobel de Química en 1972.

Sin embargo, la lógica de Anfinsen contiene una paradoja, que otro estadounidense, Cyrus Levinthal, señaló en 1969. Levinthal calculó que, incluso si una proteína consta de sólo 100 aminoácidos, en teoría la proteína puede asumir al menos 10 47 estructuras tridimensionales diferentes. Si la cadena de aminoácidos se plegara aleatoriamente, se necesitaría más tiempo que la edad del universo para encontrar la estructura proteica correcta. En una célula, sólo se necesitan unos pocos milisegundos. Entonces, ¿cómo se pliega realmente la cadena de aminoácidos?

El descubrimiento de Anfinsen y la paradoja de Levinthal implicaban que el plegamiento es un proceso predeterminado y, lo que es más importante, que toda la información sobre cómo se pliega la proteína debe estar presente en la secuencia de aminoácidos.

Abordando el gran desafío de la bioquímica
Los descubrimientos anteriores condujeron a otra conclusión decisiva: si los químicos conocieran la secuencia de aminoácidos de una proteína, podrían predecir su estructura tridimensional. Era una idea apasionante. Si lo conseguían, ya no tendrían que recurrir a la engorrosa cristalografía de rayos X y podrían ahorrar mucho tiempo. Además, podrían generar estructuras para todas las proteínas para las que no fuera aplicable la cristalografía de rayos X.

Estas conclusiones lógicas plantearon el desafío que se ha convertido en el gran reto de la bioquímica: el problema de la predicción. Para fomentar un desarrollo más rápido en este campo, en 1994 los investigadores iniciaron un proyecto llamado Evaluación crítica de la predicción de la estructura de las proteínas (CASP), que se convirtió en una competición. Cada dos años, investigadores de todo el mundo tenían acceso a secuencias de aminoácidos en proteínas cuyas estructuras acababan de determinarse. Sin embargo, las estructuras se mantenían en secreto para los participantes. El reto consistía en predecir las estructuras de las proteínas basándose en las secuencias de aminoácidos conocidas.

CASP atrajo a muchos investigadores, pero resolver el problema de predicción resultó increíblemente difícil. La correspondencia entre las predicciones presentadas por los investigadores en el concurso y las estructuras reales apenas mejoró. El avance no se produjo hasta 2018, cuando un maestro del ajedrez, experto en neurociencia y pionero en inteligencia artificial entró en el campo.

El maestro de los juegos de mesa participa en las Olimpiadas de las Proteínas

Echemos un vistazo rápido a la trayectoria de Demis Hassabis: empezó a jugar al ajedrez a los cuatro años y alcanzó el nivel de maestro a los 13. En su adolescencia, comenzó una carrera como programador y desarrollador de juegos de éxito. Comenzó a explorar la inteligencia artificial y se dedicó a la neurociencia, donde hizo varios descubrimientos revolucionarios. Utilizó lo que aprendió sobre el cerebro para desarrollar mejores redes neuronales para la IA. En 2010, cofundó DeepMind, una empresa que desarrolló modelos magistrales de IA para juegos de mesa populares. La empresa se vendió a Google en 2014 y, dos años después, DeepMind atrajo la atención mundial cuando la empresa logró lo que muchos creían que era el santo grial de la IA: vencer al campeón de uno de los juegos de mesa más antiguos del mundo, el Go.

Sin embargo, para Hassabis, Go no era el objetivo, sino el medio para desarrollar mejores modelos de IA. Tras esta victoria, su equipo estaba preparado para abordar problemas de mayor importancia para la humanidad, por lo que en 2018 se inscribió en la decimotercera competición CASP.

Una victoria inesperada para el modelo de IA de Demis Hassabis

En años anteriores, las estructuras proteínicas que los investigadores habían predicho para CASP habían alcanzado una precisión del 40 por ciento, en el mejor de los casos. Con su modelo de IA, AlphaFold, el equipo de Hassabis alcanzó casi el 60 por ciento. Ganaron, y el excelente resultado sorprendió a mucha gente: fue un avance inesperado, pero la solución aún no era lo suficientemente buena. Para tener éxito, la predicción debía tener una precisión del 90 por ciento en comparación con la estructura objetivo.

Resultados sorprendentes con un modelo de IA reformado
La nueva versión, AlphaFold2, se inspiró en el conocimiento de Jumper sobre las proteínas. El equipo también comenzó a utilizar la innovación que está detrás del enorme avance reciente en IA: las redes neuronales llamadas transformers . Estas pueden encontrar patrones en enormes cantidades de datos de una manera más flexible que antes y determinar de manera eficiente en qué se debe enfocar para lograr un objetivo en particular.

El equipo entrenó AlphaFold2 con la vasta información de las bases de datos de todas las estructuras de proteínas y secuencias de aminoácidos conocidas (Figura 2) y la nueva arquitectura de IA comenzó a ofrecer buenos resultados a tiempo para la decimocuarta competencia CASP.

En 2020, cuando los organizadores de CASP evaluaron los resultados, comprendieron que el desafío de 50 años de la bioquímica había terminado. En la mayoría de los casos, AlphaFold2 funcionó casi tan bien como la cristalografía de rayos X, lo cual fue asombroso. Cuando uno de los fundadores de CASP, John Moult, dio por finalizada la competencia el 4 de diciembre de 2020, se preguntó: ¿y ahora qué?

Volveremos a ello. Ahora vamos a retroceder en el tiempo y a arrojar luz sobre otro participante del CASP. Vamos a presentar la otra mitad del Premio Nobel de Química 2024, que trata sobre el arte de crear nuevas proteínas desde cero.

Los laureados en química de este año, Demis Hassabis y John Jumper, han desarrollado un modelo de IA, AlphaFold2, para resolver un problema que data de hace 50 años: predecir las estructuras complejas de las proteínas. Estos son dos ejemplos de estructuras proteínicas determinadas con AlphaFold2. En primer lugar, una enzima bacteriana que causa resistencia a los antibióticos. La estructura es importante para descubrir formas de prevenir la resistencia a los antibióticos. Animación: ©Terezia Kovalova/La Real Academia Sueca de Ciencias.

Aquí se puede ver más de cerca la estructura de esta proteína determinada con AlphaFold2. Esta estructura proteica forma parte de una enorme estructura molecular en el cuerpo humano. Más de mil proteínas forman un poro a través de la membrana que rodea el núcleo celular. Animación: ©Terezia Kovalova/The Royal Swedish Academy of Sciences:

El premio Nobel de Química 2024 , David Baker, ha logrado la hazaña casi imposible de construir tipos de proteínas completamente nuevos. En los últimos años, del laboratorio de Baker han surgido una increíble creación de proteínas tras otra. Van desde nuevos nanomateriales en los que hasta 120 proteínas se unen espontáneamente… Animación: ©Terezia Kovalova/La Real Academia Sueca de Ciencias:

DAVID BAKER

Nacido en 1962 en Seattle, WA, EE. UU. Doctor en 1989 por la Universidad de California, Berkeley, CA, EE. UU. Profesor en la Universidad de Washington, Seattle, WA, EE. UU. “para el diseño computacional de proteínas”

y la otra mitad conjuntamente a

DEMIS HASSABIS

Nació en 1976 en Londres, Reino Unido. Doctor en 2009 por el University College London, Reino Unido. Director ejecutivo de Google DeepMind, Londres, Reino Unido.

JOHN M. JUMPER

Nacido en 1985 en Little Rock, Arkansas, EE. UU. Doctor en 2017 por la Universidad de Chicago, Illinois, EE. UU. Científico investigador sénior en Google DeepMind, Londres, Reino Unido. “para la predicción de la estructura de las proteínas”